۱۱ژوئن ۲۰۲۵ - در حال حاضر، داروهای کاهش وزن مانندOzempic وWegovy توسط بیش از ۱۵ میلیون بزرگسال در ایالات متحده، یا ۴.۵٪ از جمعیت، استفاده می شوند. این داروها با وجود اثربخشی فوق العاده، معایبی نیز دارند. اثر آنها ممکن است پس از قطع مصرف دوام نیاورد و عوارض جانبی از جمله پوکی استخوان و از دست دادن عضلات نگرانی هایی را در مورد مضرات طولانی مدت ایجاد کرده است. آنها همچنین باعث حالت تهوع و برخی مشکلات گوارشی می شوند که می تواند ادامه روند درمان را دشوار کند.
اکنون محققان دانشگاه تافتس به رهبری پروفسور کریشنا کومار، دارنده ی کرسی استادی رابینسون در شیمی، یک ترکیب جدید و نسل بعدی را با امید به اینکه بتواند با عوارض جانبی کمتر مؤثرتر باشد، طراحی کرده و گزارشی از آن را در مقاله ای در مجله انجمن شیمی آمریکا منتشر کرده اند.
در حالی که داروهای کاهش وزن که در حال حاضر در بازار موجود هستند و یا در حال توسعه هستند، یک، دو یا حتی سه گیرنده هورمونی مرتبط با متابولیسم گلوکز و میل به غذا را هدف قرار می دهند، تیم دانشگاه تافتس هدف چهارمی را شناسایی کرده است که می تواند به طور بالقوه استراتژی کنترل را بیشتر تقویت کند.
پرفسور کومار گفت: چاقی با بیش از ۱۸۰بیماری مختلف از جمله سرطان، بیماری های قلبی عروقی، آرتروز، بیماری های کبدی و دیابت نوع ۲مرتبط است و بیش از ۶۵۰میلیون نفر در سراسر جهان را تحت تأثیر قرار داده است. آنچه ما را به سمت تولید داروهای جدید چاقی سوق می دهد، این ایده است که می توانیم یک داروی واحد را برای درمان چاقی طراحی کنیم و همزمان خطر ابتلا به یک فهرست طولانی از مشکلات سلامتی در جامعه را کاهش دهیم.
نحوه عملکرد داروها
بعد از خوردن یک وعده غذایی، روده و مغز ما یک "سنج سوخت" هورمونی را فعال می کنند که سطح گلوکز را تنظیم می کند و به ما می گوید چه زمانی به اندازه کافی غذا خورده ایم.
هورمون پپتید شبه گلوکاگون ۱(GLP-1) برای کمک به تحریک تولید انسولین و جذب گلوکز در عضلات و سایر بافت ها آزاد می شود. با پر شدن سلول ها از سوخت، سطح گلوکز خون به حالت عادی برمی گردد.Ozempic ازGLP-1 با تغییرات جزئی استفاده می کند تا میزان دسترسی آن در جریان خون افزایش یابد. موفقیت این دارو در کنترل قند خون باعث شده که انجمن دیابت آمریکا آن را همراه با سایر داروهای مبتنی بر GLP-1 به عنوان گزینه ی نخست درمان تزریقی دیابت توصیه کند، حتی پیش از انسولین. GLP-1مستقیماً بر مغز تأثیر می گذارد تا پس از صرف غذای کافی احساس سیری کنیم. همچنین سرعت تخلیه ی محتویات معده به روده ها را کاهش داده و باعث آزادسازی تدریجی و یکنواخت تر مواد مغذی و گلوکز در جریان خون می شود. به همین دلیل، این هورمون به یک درمان بسیار محبوب برای کاهش وزن تبدیل شده است.
با این حال، هنوز یک استراتژی دارویی بی نقص برای کاهش وزن نیست. پروفسور کومار گفت: "بزرگترین مشکل داروهایGLP-1 این است که باید هفته ای یک بار تزریق شوند و می توانند احساس تهوع بسیار شدیدی ایجاد کنند. تا جایی که 40٪ از افرادی که از این داروها استفاده می کنند، پس از ماه اول مصرف این داروها را رها می کنند."
هورمون دومی که پس از غذا خوردن آزاد می شود، پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) است. همچنین باعث می شود بعد از غذا احساس سیری کنیم. GIP بسیار شبیه GLP-1 است، بنابراین به جای تجویز دو دارو، محققان یک پپتید ایجاد کردند که عناصر ساختاری هر دو را در خود جای داده است - چیزی که در توسعه دارو کایمرا نامیده می شود. این دارو که مونجارو یا زپباند (نام‌های تجاری تیرزپاتید) نامیده می شود، مزیت دیگری دارد و آن کاهش قابل توجه تهوع است. به عنوان یک درمان قابل تحمل تر، ممکن است در بازار کاهش وزن از اوزمپیک پیشی بگیرد.
پروفسور کومار گفت: هورمون سومی به نام گلوکاگون وجود دارد، که در واقع سطح گلوکز خون را افزایش می دهد، اما در عین حال باعث افزایش مصرف انرژی در سلول های بدن، بالا رفتن دمای بدن و کاهش اشتها می شود.با افزودن گلوکاگون به ترکیبGLP-1 وGIP ، اثر افزایش دهنده ی گلوکز آن را خنثی کرده و در نتیجه، عملکرد باقی مانده ی هر سه هورمون در کنار هم به تقویت کاهش وزن کمک می کند.
گلوکاگون همچنین از نظر ساختار مشابهGLP-1 و GIP است، بنابراین توسعه دهندگان دارو یک پپتید کایمرا واحد ایجاد کردند که عناصر هر سه هورمون را در خود جای داده است، که توسط هر سه گیرنده ی جداگانه ی آنها قابل تشخیص هستند. این دارو، به نام رتاترودید، در حال حاضر در آزمایشات بالینی است و در این مرحله سبب کاهش وزن قابل دستیابی حتی بیشتر (تا 24٪) در مقایسه با داروهای اصلی GLP-1شده است(6 تا 15 درصد).
به دنبال استاندارد طلایی کاهش وزن با هدف چهارم
پروفسور کومار گفت: «هدفی که مردم سعی در دستیابی به آن دارند، میزان کاهش وزن حاصل از جراحی چاقی است. جراحی باریاتریک یا چاقی، به طور قابل توجهی اندازه معده را کاهش می دهد، که می تواند به کاهش وزن طولانی مدت تا 30 درصد منجر شود. به افرادی که چاقی مداوم و بیماری های مرتبط با آن، به طور بالقوه برای آنها کشنده محسوب می شود، این درمان ضروری اما تهاجمی پیشنهاد می شود».
داروهای تزریقی فعلی کاهش وزن، هنوز به آن استاندارد طلایی 30 درصدی نرسیده اند، بنابراین شیمیدانان دانشگاه تافتس بر طراحی مجدد دارویی متمرکز شده اند که بتواند با نتیجه ی کاهش وزن 30درصدی حاصل از جراحی چاقی، مطابقت داشته باشد.
تریستان دینسمور، دانشجوی کارشناسی ارشد آزمایشگاه کومار و نویسنده اصلی این مطالعه، گفت: " هورمون دیگری وجود دارد که می خواستیم برای تکمیل یک چهارگانه کنترل وزن به این دارو اضافه کنیم. آن PYYیا پپتیدYY نام دارد. این مولکول همچنین توسطرودهبعد از خوردن غذا ترشح می شود و وظیفه آن کاهش اشتها و کند کردن روند تخلیه غذا از معده است، اما از طریق مکانیسم های متفاوتی نسبت به GLP-1یا GIPعمل می کند. همچنین ممکن است در «سوزاندن مستقیم چربی» نقش داشته باشد.
او افزود: PYYاز یک دسته جداگانه و از نظر ساختاری نامرتبط از هورمون ها نسبت به سه مورد اول است، بنابراین ترکیب ساختار آن در یک پپتید کایمریک که GLP-1، GIPو گلوکاگون را نیز تقلید می کند، آسان نبود. در عوض، تیم تافتس توانست دو بخش پپتیدی را به صورت انتها به انتها به هم متصل کند و یک کاندیدای بالینی جدید «چهار عملکردی» ایجاد کند.
دکتر مارتین بینبورن، محقق مهمان در بخش شیمی، گفت: «یکی از محدودیت های داروهای فعلی این است که به دلیل تنوع فردی، احتمالاً از جمله نحوه بیان گیرنده های هدف یا پاسخ افراد به هورمون های مربوطه، می تواند منجر به نتایج کاهش وزن کمتر از حد مطلوب در بسیاری از بیماران شود. با هدف قرار دادن چهار گیرنده هورمونی مختلف به طور همزمان، امیدواریم شانس میانگین گیری از چنین تنوعی را به سمت هدف دستیابی به اثربخشی کلی بیشتر و پایدارتر بهبود بخشیم».
دکتر بینبورن گفت: «مسئله دوم این است که بیماران پس از قطع داروهای مرتبط با GLP-1موجود، تمایل به افزایش وزن دارند.»
او خاطرنشان کرد که "تغییرات سبک زندگی در حالت ایده آل باید مکمل این درمان های دارویی باشد. این این رویکرد دو جانبه نه تنها از رسیدن به وزن هدف و حفظ آن پشتیبانی می کند، بلکه ممکن است به حفظ توده استخوانی و عضلانی نیز کمک کند."
او افزود: "مطالعات اخیر نشان داده اند که بازگشت وزن پس از قطع دارو با داروهای جدیدتر و مؤثرتر تقلید کننده ی GLP-1به تأخیر می افتد. با توجه به این مشاهده، می توان حدس زد که کایمراهای چندگانه در امتداد کایمرای کشف شده ی ما می توانند ما را به استاندارد جراحی چاقی برای کاهش وزن پایدار نزدیک تر کنند."
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20250611/Tufts-researchers-design-new-generation-of-weight-loss-medications.aspx